玻玛西尼的制备方法

玻玛西尼的准备工作办法
【技术场地】
[0001] 本想出的办法属于有机合成排队设计及其陈旧的相配物。,最最一种。 用于被加工处理乳腺癌的药物玻玛西尼的准备工作办法。
[背景材料技术]
[0002] 玻玛西尼(Bemaciclib,亦称 Abemaciclib 或 LY2835219),它源自莉莉(伊利) 莉莉) 公司生长的一种以变弱细胞周期依赖性致活酶4和6(CDK4/6)为手法的乳腺癌被加工处理药物。一 临床材料指示,该药物在被加工处理转变神经退化弊端次要的是无效的。,最最激素感受器。 性乳腺癌能容忍的,临床利益率可达61。 %,这平均数能容忍的的弊端把持工夫超越了这点。 24周,或肿 精髓大部分减少30%不只是。眼前,该药已进入乳腺癌的三期。,还停止了非小细胞肺癌的临床结论。 开端。因该药还不具有基准的国文译名,故本要保人在此将其字译为”玻玛西尼”。
[0003] 玻玛西尼的化学功能名为:N-〔5〕 (4-乙基-1-迪斯珀明)异丙嗪烷基苯]2-二氮陆圜 碱性)- 5氟- 4 [4-氟-2-异丙嗪烷基苯-1-异丙嗪烷基-IH-间氮茚-6-基]-2-嘧啶胺(I),其分子式
[主权]
1· 一种玻玛西尼正中体,其化学功能名称为6—(3n)。,N_二异丙嗪烷基苯氨-2-氟-2-丙 乙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚,示出了化学功能式(II)。:
2. 依据利害关系请求1所述式(II)所示玻玛西尼正中体,本想出的办法的特点信赖,其高音的准备工作办法包罗: 如下过程:1-(4-氨基的_2,6-二氟苯基)- 2 -氟丙酮和N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺双异丙嗪烷基苯缩醛毛发 高音的缩合反响该1。 (4 -氨基的2),6 -二氟苯基)-3-N,N-2异丙嗪烷基苯氨- 2氟- 2丙酮;所 述1- (4 -氨基的2),6 -二氟苯基)-3-N,N-2异丙嗪烷基苯氨- 2氟- 2丙酮与N-异丙嗪烷基乙酰胺在 N-[ 2 ]在高音的次H功能下由高音的氨基的化反响准备工作。,6 -二氟4(3-N,N-2异丙嗪烷基苯 氨-2-氟-2-丙乙烯酮-1-基)苯纪啶虫脒异丙嗪酯;n-〔2〕,6 -二氟4(3-N,N-2 异丙嗪烷基苯氨- 2氟- 2 -丙乙烯酮- 1 -苯基] 丙酮异丙嗪酯率先在高音的次碱AC功能下发作。 环化反响制得玻玛西尼正中体6- (3-N,N-2异丙嗪烷基苯氨- 2氟- 2丙酮-1-基)-4-氟-1-异 丙碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚(II)。
3. 依据利害关系请求2所述式(II)所示玻玛西尼正中体的准备工作办法,其特点信赖:上述的适于上演 一缩合反响的陈旧的1-(4 -氨基的2),6 -二氟苯基)- 2 -氟丙酮和氮,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺二异丙嗪烷基苯 缩醛的摩比率为1。。 : 2-6;上述的适于上演一缩合反响的反响气温为55-180°C;上述的适于上演一缩合反 可溶解的应该甲苯。、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二异丙嗪烷基苯亚砜或N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺。
4. 依据利害关系请求2所述式(II)所示玻玛西尼正中体的准备工作办法,其特点信赖:所述 高音的酰氨基化反响陈旧的1~(4-氨基的-2),6-二氟苯基)-3n,N-2异丙嗪烷基苯氨-2-氟-2-丙稀酮与 N-异丙嗪烷基乙酰胺的摩比率为1。。 : 1-3;上述的适于上演一脒化反响的高音的卤化剂为三氯氧磷、三 用氯化物处理磷、五用氯化物处理磷、三溴化反响磷、二氯亚砜;上述的适于上演一脒化反响的高音的缚酸剂为三乙胺、二氮陆圜、 2,6-二异丙嗪烷基苯二氮陆圜、4双装甲氨基的二氮陆圜、N,N-2异丙嗪烷基乙胺、N-异丙嗪烷基苯吗啉、N-乙基吗啉、二异丙嗪烷基 基乙胺、1,5 – 空气杂质环〔4〕。 3. 0]-壬條、1,8- 放出气体混杂的双环[ 5。 4. 0)-十一 带或1条, 4 -二氮杂杂环〔2〕。 2. 2辛烷值;上述的适于上演一脒化反响的气温为55-140°C ;上述的适于上演一脒化反响的 可溶解的为甲苯。、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺或二甲亚砜。
5. 依据利害关系请求2所述式(II)所示玻玛西尼正中体的准备工作办法,其特点信赖:上述的适于上演 环化反响的高音的个根本促染剂是用木馏油处理铯。、用木馏油处理钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、伯醇钠、含酒精的饮料钠、氨基的 氢化氢化钠或氢化钠;上述的适于上演一环化反响的气温为100_160°C ;上述的适于上演一环化反可溶解的应该甲苯。、二 甲苯、N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺、N,N-2异丙嗪烷基苯乙酰胺、N-异丙嗪烷基苯α或二异丙嗪烷基苯亚砜。
6. 依据利害关系请求1所述式(II)所示玻玛西尼正中体,其特点信赖其第二的准备工作办法包 括如下过程:1_(4_氨基的_2,6-二氟苯基)_2_氟-乙酮与N-异丙嗪烷基乙酰胺在第二的齒化剂 在两种酸结婚剂功能下,二次酰胺反响发作。,6 -二氟- 4 -(2 -氟丙酮- 1 -基)苯 纪 啶虫脒异丙嗪酯;n [2,6 -二氟4 (2-氟-乙酮-1-基)苯纪 异丙嗪烷基苯 脒在第二的碱促染剂功能下发作第二的环化反响制得6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪 碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚;6 (2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪烷基-2-异丙嗪烷基苯-IH-苯 咪唑氮,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺二异丙嗪烷基苯缩醛停止第二的缩合反响制得玻玛西尼正中体6- (3-N, N-2异丙嗪烷基苯氨- 2氟- 2丙酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚(II)。
7. 依据利害关系请求6所述式(II)所示玻玛西尼正中体的准备工作办法,其特点信赖:上述的适于上演 两种酰胺化反响陈旧的1 (4 -氨基的2),6 -二氟苯基)- 2 -氟丙酮和氮-异丙嗪烷基乙酰胺的投料摩 比率为1。 : 1-3;上述的适于上演二脒化反响的第二的卤化剂为三氯氧磷、三用氯化物处理磷、五用氯化物处理磷、三溴化反响 磷、二氯亚砜;上述的适于上演二脒化反响的第二的缚酸剂为三乙胺、二氮陆圜、2,6-二异丙嗪烷基苯二氮陆圜、4双装甲 氨基的二氮陆圜、N,N-2异丙嗪烷基乙胺、N-异丙嗪烷基苯吗啉、N-乙基吗啉、二异丙嗪烷基基乙胺、1,5 -二氮杂杂环 [4. 3 -壬基5、1,8 -二氮杂杂环〔5〕。 4.0]-^-7-烯或 1,4 -二氮杂杂环〔2〕。 2. 2新 烷;上述的适于上演二脒化反响的气温为70-130°C ;上述的适于上演二脒化反可溶解的应该甲苯。、二甲苯、二氧 六环、1,2 -二氯乙烷或二异丙嗪烷基苯亚砜。
8. 依据利害关系请求6所述式(II)所示玻玛西尼正中体的准备工作办法,其特点信赖:上述的适于上演 二环化反响的第二的碱促染剂为用木馏油处理铯、用木馏油处理钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、伯醇钠、含酒精的饮料钠、氨基的 氢化氢化钠或氢化钠;上述的适于上演二环化反响的气温为90-140°C;上述的适于上演二环化反可溶解的应该甲苯。、二甲 苯、N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺、N,N-2异丙嗪烷基苯乙酰胺、N-异丙嗪烷基苯α或二异丙嗪烷基苯亚砜。
9. 依据利害关系请求6所述式(II)所示玻玛西尼正中体的准备工作办法,其特点信赖:上述的适于上演 二缩合反响的陈旧的6-(2-氟-乙酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚与 N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺二异丙嗪烷基苯缩醛的摩比率为1。。 : 2-6;上述的适于上演二缩合反响的反响气温为 50-150°C;上述的适于上演二缩合反可溶解的应该甲苯。、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二异丙嗪烷基苯亚砜 N,N-2异丙嗪烷基苯甲酰胺。
10. (ii)利害关系请求1至9做成某事若干任一做成某事正中6 -(3-N)。,N-2异丙嗪烷基苯氨-2-氟-2-丙 稀酮-1-基)-4_氟-1-异丙嗪烷基-2-异丙嗪烷基苯-IH-苯并咪挫准备工作玻玛西尼(Bemaciclib,I)的 办法,
其准备工作包罗如下过程:5_ (4-乙基-迪斯珀明-1-基异丙嗪烷基苯)-2-氨基的二氮陆圜与氰基胍发作胍基 化反响体格N-[5-(4-乙基-迪斯珀明-1-基异丙嗪烷基苯)二氮陆圜-2-基]王水胍;n[5-(4-乙基-哌 嗪-1-基异丙嗪烷基苯)二氮陆圜-2-基]王水胍与式(II)正中体6-(3-N,N-2异丙嗪烷基苯氨-2-氟-2-丙 乙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚在第三碱促染剂功能下发作第三环 合反响制得玻玛西尼(I)。
11. 依据利害关系请求10所述玻玛西尼的准备工作办法,其特点信赖:胍基化反响的气温 50-100° 胍基化反响的可溶解的是四氢呋喃。、乙腈、伯醇、含酒精的饮料、异丙嗪醇、正丁醇或甲苯。
12. 依据利害关系请求10所述玻玛西尼的准备工作办法,其特点信赖:上述的适于上演三环化反响的原 料N-[5-(4-乙基-迪斯珀明-1-基异丙嗪烷基苯)二氮陆圜-2-基]王水胍与式(II)正中体6-(3-N,N-2 异丙嗪烷基苯氨-2-氟-2-丙乙烯酮-1-基)-4-氟-1-异丙嗪碱基2异丙嗪烷基苯-IH-间氮茚的投料克分子比 为1 : 上述的适于上演三环化反响的第三碱促染剂为苛性钠、苛性钾、用木馏油处理钾、用木馏油处理铯、 伯醇钠或含酒精的饮料钠;上述的适于上演三环化反响的气温为60-130°C;上述的适于上演三环化反可溶解的应该甲苯。、 乙腈、四氢呋喃、伯醇、含酒精的饮料、正丁醇、Isopropanol或叔丁醇。
【专利的摘要】本想出的办法展现了一种玻玛西尼(Bemaciclib,正中体,也称为阿巴西利,及其准备工作办法,准备工作过程包罗冷凝。、酰胺化与环化反响;以该玻玛西尼正中体为陈旧的,以后胍基化反响和环化反响制得玻玛西尼。准备工作办法简单易行。,科技简洁扼要的,经济学的环保,一致的大批生产。
[IPC混合物] C07D35-08, C07D401-14
[爱读者地址] CN1045
[勤勉号] CN201510012475
[想出的办法家]徐雪农
要保人苏州明瑞药物科技有限公司
[吐艳日] 2015年4月22日
[勤勉日期] 2015年1月9日

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